Unidad de Hematología Oncológica

Se trata de un cáncer, es decir, un crecimiento anormal de células formando un tumor que se desarrolla en el sistema linfático.

El sistema linfático es una amplia red de vasos, o tubos finos, que conectan ciertos órganos llamados ganglios linfáticos. Los podemos encontrar especialmente en axilas, ingles, cuello, tórax y abdomen y, en ocasiones, se pueden tocar cuando están inflamados, por ejemplo, por una infección.

El sistema linfático transporta un líquido blanquecino llamado linfa, que contiene los linfocitos. Estos son un tipo de glóbulo blanco de la sangre que tienen gran importancia en el control de las infecciones, ya que el sistema inmunológico del cual forman parte los linfocitos es el responsable de la defensa del organismo frente a las agresiones externas.

El linfoma es un tumor formado por el crecimiento anormal de los linfocitos, y puede aparecer en un ganglio linfático o en otras localizaciones.

Existen muchos tipos de linfomas y es difícil clasificarlos porque son muy diferentes entre sí: por el origen, por la localización o por la relación con otros órganos importantes. Esto es fundamental, ya que dependiendo del tipo específico, la agresividad del linfoma y sus posibilidades de curación son muy distintas.

Aun así, una clasificación simplificada podría ser la siguiente:

Linfoma de Hodgkin: se caracteriza por la aparición de ganglios linfáticos en diferentes zonas, a menudo en el tórax. Con el tratamiento adecuado suele tener buen pronóstico.

Linfomas no-Hodgkin: engloba más de 30 enfermedades distintas que se pueden agrupar de la siguiente forma:

• Linfomas Agresivos. Representan alrededor de la mitad de todos los linfomas no-Hodgkin. Son linfomas de crecimiento muy rápido. Típicamente cursan con inflamación de los ganglios linfáticos, pero además pueden infiltrar otros órganos en forma de metástasis. Pese a su agresividad clínica, son más sensibles al tratamiento que los linfomas indolentes, de manera que una buena proporción de ellos puede curarse con el tratamiento oportuno.
• Linfomas Indolentes. Representan alrededor del 40% de los linfomas no-Hodgkin. Son linfomas de crecimiento lento y escasa agresividad, pero con frecuencia se encuentran muy extendidos en el momento del diagnóstico. Siempre tienen que estar bajo control médico porque en una pequeña proporción se convierten en agresivos. Aunque los pacientes con linfoma indolente pueden vivir muchos años con el linfoma, paradójicamente resulta muy difícil de curar.
• Linfomas Muy Agresivos. Suponen alrededor de un 10% de todos los linfomas no-Hodgkin. La proliferación de las células tumorales es rapidísima, de modo que el número de células (y por tanto, la masa de tumor) puede doblarse en 24 horas. Son equivalentes a las leucemias agudas y como tales requieren un tratamiento inmediato y muy radical. Además de la inflamación de ganglios linfáticos, con mucha frecuencia se afectan otros órganos como la médula ósea y el sistema nervioso.

Es muy importante señalar que cuando hablamos de agresividad de un linfoma hacemos referencia a la malignidad intrínseca de este y no necesariamente a la extensión de la enfermedad. De este modo, un linfoma indolente suele estar extendido y, sin embargo, sigue teniendo un pronóstico relativamente favorable. Los linfomas considerados agresivos a menudo responden muy bien al tratamiento y pueden curarse.

En la mayoría de los casos se ignora el por qué de la aparición de un linfoma. Sí se sabe que las personas con déficit en la inmunidad, bien congénito, bien adquirido (por el virus del SIDA, pacientes trasplantados de órganos, etc.) tienen un riesgo mayor. Aunque la causa primaria no se conoce, se sabe cada vez más acerca de los mecanismos celulares y moleculares que conducen a la aparición de un linfoma.

En unos pocos años probablemente se podrán determinar los factores de riesgo genéticos, es decir, si una persona al nacer está más predispuesta que otra a que le pueda aparecer un linfoma. Cuando se conozcan tales factores genéticos se podrá actuar antes de que aparezca un linfoma para prevenirlo.

Los linfomas pueden aparecer en cualquier persona. Aunque, en general, afectan algo más a menudo a los varones y a las personas de edad avanzada, pueden aparecer en todas las etapas de la vida.

El síntoma más característico que puede señalar la existencia de un linfoma es la inflamación de un ganglio linfático, lo que se conoce como una "adenopatía". No necesariamente tienen que existir otras molestias y, por ello, puede pasar desapercibido durante mucho tiempo.

En ocasiones, sobre todo en los linfomas agresivos y muy agresivos, sí se producen síntomas de enfermedad, como pérdida de peso, falta de apetito, fiebre, sudoración profusa o cansancio.

Las adenopatías del linfoma pueden aparecer sobre todo en el cuello, las axilas o las ingles. En ocasiones puede aumentar el tamaño del hígado y el bazo. Por último, el linfoma a veces afecta a órganos como el estómago, hueso, pulmón, cerebro o testículo.

Siempre que aparezca un ganglio linfático inflamado, es decir, que una persona se note "un bulto", sea cual sea su localización, es importante acudir a un médico para que lo valore y determine si hay que hacer alguna prueba, aunque la causa más frecuente de la aparición de una adenopatía es que exista una infección, muchas veces banal.

• Biopsia ganglionar. La biopsia ganglionar es la técnica que se utiliza para diagnosticar un linfoma. Se trata de estudiar microscópicamente el tejido del ganglio implicado. Para ello hace falta sacar una muestra de este o, mejor, la adenopatía entera. Esto se hace mediante una pequeña intervención, generalmente con anestesia local. No produce molestias importantes, sobre todo si el ganglio es externo. Sólo más raramente hay que biopsiar ganglios internos u otros órganos del cuerpo como el estómago o el hígado. La biopsia es la única manera de diagnosticar el linfoma y de conocer el tipo exacto. Así pues, resulta absolutamente imprescindible para determinar qué tratamiento hay que seguir.
• Estudio de extensión Una vez hecho el diagnóstico, hay que realizar otras exploraciones para conocer cuál es la extensión de la enfermedad. Es lo que se conoce como estudio de extensión del linfoma y consiste habitualmente en las siguientes pruebas:

- Análisis de sangre completo

- Radiografías de tórax

- Tomografía axial computarizada (TC), también conocida como scanner de tórax, abdomen y pelvis

- Biopsia de la médula ósea

Y en determinados casos:

- Resonancia magnética nuclear

- Gammagrafía

- Fibrogastroscopia, fibrocolonoscopia o fibrobroncoscopia

Con la biopsia y las pruebas complementarias, el médico conoce el grado de afección de los órganos y el estadio de la enfermedad, y puede establecer el tratamiento a seguir.

Para cuantificar la extensión de la enfermedad se utiliza la clasificación de Ann Arbor, que define cuatro grados de afección o estadios (del I al IV):

I. Un solo territorio ganglionar o zona con ganglios

II. Dos o más territorios ganglionares al mismo lado del diafragma

III. Dos o más territorios a ambos lados del diafragma

IV. Afección a distancia de otros órganos (es lo que en otros tipos de cáncer se denomina metástasis)

Una vez se conoce el tipo de linfoma y el grado de extensión (estadio), se puede iniciar el tratamiento. El médico especialista valorará cada caso para determinar el más adecuado. No existen reglas de oro porque cada paciente y su linfoma son diferentes.

• Abstención terapéutica

En muchos de los linfomas indolentes no es necesario actuar inmediatamente. Si la enfermedad no da síntomas y es de crecimiento muy lento, la mejor opción pue de ser no dar tratamiento hasta que aparezcan más manifestaciones clínicas. Es lo que se llama abstención terapéutica. Por supuesto hay que hacer controles médicos relativamente frecuentes (por ejemplo cada 3 meses) para determinar el momento en que se debe iniciar algún tratamiento activo. Aunque el linfoma no sea curable, el paciente puede vivir muchos años con los oportunos controles. De alguna forma, en estos casos hay que tomarse el linfoma indolente como una enfermedad crónica.

• Quimioterapia

Es el tratamiento más habitual por su gran eficacia en los linfomas. Consiste en la administración de diferentes fármacos que son muy tóxicos para las células tumorales y las destruyen de manera que llegan a erradicar completamente el linfoma. La quimioterapia es el tratamiento utilizado en la mayoría de linfomas, si bien, a veces, hay que complementarla con otras medidas terapéuticas.

• Radioterapia

En el tratamiento de los linfomas es, generalmente, una terapia complementaria a la quimioterapia y se aplica después de esta. En muy pocos linfomas es el tratamiento principal.

Se trata de administrar radiaciones de alta energía que destruyen las células cancerosas.

La aplicación es local en determinadas zonas ganglionares. Como en el caso de la quimioterapia, tampoco requiere ingreso en el hospital. Se programan sesiones cortas, que pueden durar máximo media hora.

• Terapias biológicas

Nuevas técnicas, fruto de la investigación del funcionamiento del organismo humano, son las que se llaman terapias biológicas porque utilizan sustancias producidas por el propio organismo, o similares a ellas pero fabricadas en un laboratorio. Las más utilizadas, ya, en el tratamiento de los linfomas son los anticuerpos monoclonales.

Los anticuerpos son sustancias que produce el sistema inmunitario humano para defenderse con gran eficacia de los agentes externos (o antígenos). Se llaman monoclonales porque se refieren a un solo clon de linfocitos B, que son las células que los producen. Un clon se refiere a que son células que provienen del cultivo de una única célula. Su descubrimiento supone un gran adelanto porque los anticuerpos se fijan selectivamente a su antígeno "diana" que está en la célula tumoral. De esta manera, las células del linfoma pueden ser destruidas selectivamente con escasa toxicidad para las células normales. El rituximab (anti-CD20) es el anticuerpo monoclonal más utilizado. La administración es también por vía intravenosa en un centro hospitalario y normalmente sin ingreso.

• Trasplante de progenitores hemopoyéticos

En muchos linfomas de los muy agresivos y en algunos de los clasificados como indolentes o agresivos se puede plantear hacer un tratamiento con quimioterapia muy potente y, entonces, proceder a un trasplante de progenitores hemopoyéticos, que son las células madre de la médula ósea. Estas células también están presentes en la sangre, de donde es más sencilla su extracción. Un trasplante sólo se practica cuando el tratamiento con quimioterapia ya ha dado buenos resultados con el paciente.

La finalidad del trasplante es aplicar una dosis muy fuerte de quimioterapia para conseguir la remisión total del tumor. Esta dosis dañaría a las células sanas de la médula ósea de manera casi irreversible. Para conseguir la recuperación rápida del organismo, se obtienen células sanas en buenas condiciones antes de proceder a la quimioterapia agresiva. De esta manera, cuando finaliza la terapia, se vuelven a infundir al enfermo. En primer lugar, se aíslan las células madre o progenitores hemopoyéticos por extracción sanguínea y centrifugando la sangre. Ese material se congela y posteriormente, tras haber administrado la quimioterapia, se infunde de nuevo por vía intravenosa (como un suero). A esto se le denomina autotrasplante de progenitores hemopoyéticos. Para realizarlo hace falta ingresar y pasar un tiempo en el hospital, en general alrededor de un mes.

En casos especiales se puede proceder a un trasplante de células madre o progenitores hemopoyéticos de un hermano compatible. Es lo que se denomina trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos.

Convivir con un linfoma representa compaginar la vida normal con etapas en las que se recibe tratamiento.

La quimioterapia y la radioterapia pueden provocar algunos trastornos molestos, que se llaman efectos secundarios. Estos no siempre aparecen o, en algunos casos, pueden manifestarse según cómo reacciona el organismo de cada persona o también dependiendo de la duración o intensidad del tratamiento. No tiene ninguna relación su posible aparición con la idea que el tratamiento funciona o no.

Normalmente estos efectos son temporales y desaparecen poco tiempo después de recibir tratamiento. Incluso pueden no aparecer en las primeras sesiones y ser más importantes al final del tratamiento.

En algunos casos, el médico puede decidir parar el tratamiento para que el paciente se recupere y reanudarlo unos días después.

Denominamos adenopatía al aumento anormal del tamaño de uno o varios ganglios linfáticos. El agrandamiento de los ganglios linfáticos, desde un punto de vista fisiopatológico, se produce a través de dos mecanismos:

• El incremento en tamaño o en número de los folículos linfoides del ganglio linfático, lo que explica la aparición de adenopatías en los procesos infecciosos.
• La invasión del ganglio linfático por células de naturaleza tumoral.

La aparición de adenopatías puede observarse sobre todo en el contexto de enfermedades infecciosas y de enfermedades tumorales.

Los tumores, y en especial los linfomas, constituyen, por su importancia de pronóstico, una de las "piedras angulares" de dicho diagnóstico diferencial, de ahí que la aparición de adenopatías genere preocupación acerca de una hipotética enfermedad "maligna". Cabe señalar, sin embargo, que la mayoría de las entidades que integran dicho listado son causa infrecuente de un síndrome adenopático, tal y como demuestran distintos estudios realizados en el ámbito de la medicina primaria, las enfermedades tumorales explican la existencia de adenopatías en tan sólo un pequeño porcentaje de pacientes y, en la gran mayoría de las ocasiones, éstas son de origen inespecífico o reactivo, no pudiendo establecerse con certeza su origen (ver Bibliografía, 3).

Una historia clínica y un examen físico cuidadosos, más que la realización de exploraciones sofisticadas, son esenciales en la evaluación diagnóstica de un síndrome adenopático. Así, el tener en consideración la edad del paciente, la localización, las características y el tiempo de instauración de las adenopatías, la presencia de signos y síntomas asociados a estas y la existencia o no de esplenomegalia (aumento del tamaño del bazo), permite en la mayor parte de las ocasiones establecer un diagnóstico clínico tras llevar a cabo tan sólo un reducido número de exploraciones y obviar, de esta forma, la realización de una biposia ganglionar.

La edad del paciente, más que ningún otro factor, se ha correlacionado estadísticamente con la posibilidad de que un síndrome adenopático sea de origen neoplásico; así, mientras que los pacientes jóvenes con adenopatías son portadores, por lo general, de enfermedades infecciosas, a partir de los 50 años la posibilidad de que las adenopatías correspondan a un proceso neoplásico se incrementa notablemente. Por otra parte, la sintomatología que aqueja el paciente, sus hábitos tóxicos o la toma de ciertos fármacos relacionados con el desarrollo de enfermedad del suero (alopurinol) o de pseudo-linfomas (fenitoína) pueden ser reveladores de detalles que en ocasiones resultan clave para orientar el diagnóstico, a modo de ejemplo: la denominada sintomatología B (fiebre, pérdida de peso y sudación nocturna) es propia de los síndromes linfoproliferativos, el prurito y el dolor de las adenopatías al tomar bebidas alcohólicas sugieren la existencia de un linfoma de Hodgkin, y el tabaquismo en un paciente con una adenopatía látero-cervical solitaria apunta hacia la posibilidad de un cáncer de cabeza y cuello.

La exploración física dará cuenta de si las adenopatías se hallan localizadas o, si por el contrario, son generalizadas y se asocian a esplenomegalia (aumento del tamaño del bazo). El síndrome adenopático generalizado con o sin esplenomegalia indica la existencia de un proceso sistémico que puede ser de origen infeccioso (mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, virus de la inmunodeficiencia humana, infección por micobacterias, toxoplasmosis), auto-inmune (lupus eritematoso sistémico) o neoplásico (por lo general, síndromes linfoproliferativos crónicos como la leucemia linfática crónica o el linfoma folicular). Las adenopatías localizadas se hallan frecuentemente relacionadas con procesos infecciosos de la región anatómica de la que forman parte el drenaje linfático, con la excepción de las escalénicas y las supraclaviculares –el paradigma de las cuales es el ganglio de Virchow- por el hecho de que recogen el flujo linfático de los pulmones y del espacio retroperitoneal- y traducen, por lo general, la existencia de neoplasias de origen pulmonar, linfático o gastrointestinal. La consistencia de un ganglio linfático, su grado de adherencia a planos profundos y el dolorimiento de este, ya sea espontáneo o desencadenado por su palpación, constituyen datos que podrían considerarse como "clásicos" en la interpretación diagnóstica de un síndrome adenopático. El dolor, producto de una distensión de la cápsula ganglionar desencadenada por el crecimiento rápido del tejido linfático subyacente, indica habitualmente la existencia de un proceso inflamatorio; los ganglios indoloros, por el contrario, apuntan más hacia enfermedades neoplásicas, ya sean linfomas, caso de ganglios móviles y de consistencia elástica, o metástasis ganglionares de tumores "sólidos", caso de aquéllos de consistencia pétrea firmemente adheridos a planos profundos. El tamaño del ganglio linfático se ha relacionado, al igual que la edad, con la posibilidad de que su origen sea benigno o maligno, habiéndose utilizado para elaborar algoritmos que permitan decidir cuando realizar una biopsia ganglionar.

Una vez establecida una orientación diagnóstica basada en la historia clínica y la exploración física, en algunos casos será de utilidad realizar algunas exploraciones complementarias que permitan confirmar el diagnóstico (cultivos, serologías, radiografía de tórax). Cabe hacer una especial mención del hemograma y, en especial, del estudio morfológico de la sangre periférica, una exploración que a pesar de su sencillez, puede aportar información relevante, como por ejemplo la observación de células linfoides reactivas –que sugerirá un síndrome mononucleósico- o la de linfocitos neoplásicos circulantes –que permitirá diagnosticar, en ocasiones sin necesidad de llevar a cabo una biopsia ganglionar, un síndrome linfoproliferativo crónico (frecuentemente una leucemia linfática crónica y, más raramente, un linfoma folicular, un linfoma de células del manto o una tricoleucemia).

En aquellos pocos casos en los que los pasos descritos no permitan el establecimiento de un diagnóstico y muy especialmente, en aquellos en los que se sospeche una enfermedad neoplásica, debe practicarse una biopsia ganglionar. La importancia de la biopsioa ganglionar en este contexto queda enfatizada, por su inclusión, como maniobra diagnóstica mayor en las recientes recomendaciones de la European School of Medical Oncology (Escuela Europea de Medicina Oncológica) y también de la americana National Comprehensive Cancer Network para el diagnóstico de las enfermedades linfoproliferativas.

Para asegurar la "rentabilidad" diagnóstica de la biopsia ganglionar es fundamental la colaboración entre el clínico, el cirujano y el patólogo. Ello permitirá decidir qué adenopatía biopsiar, lo que no siempre coincide con la más fácil de biopsiar; en ese sentido son preferibles las adenopatías de las fosas supraclaviculares a las axilares e inguinales. Una vez realizada la biopsia, que preferiblemente debe ser excisional, el ganglio debe mandarse en fresco al Departamento de Anatomía Patológica, donde el patólogo, previa obtención de material para los cultivos microbiológicos si se da el caso, procesará la muestra. El procesamiento consiste en:

1. Obtención de improntas ganglionares, útiles para realizar estudios citológicos, citoquímicos y también de hibridación in situ para el estudio, por ejemplo, de translocaciones cromosómicas.

2. Fijación en formol de una sección ganglionar que posteriormente se incluirá en parafina, lo que permitirá llevar a cabo los estudios morfológicos e inmunohistoquímicos necesarios para llegar al diagnóstico. Idealmente, caso de que se disponga de más material, otra sección ganglionar se utilizará para obtener suspensiones celulares para realizar análisis citofluorométricos y citogenéticos. Finalmente, el material restante deberá congelarse y guardarse en un Banco de Tejidos y emplearse, previo consentimiento del paciente, con fines de investigación y, llegado el caso, también diagnósticos, ya que de los tejidos así congelados se obtiene material genético de alta calidad que, en un futuro cercano, podrá utilizarse en el diagnóstico de las enfermedades linfoproliferativas a través de microarrays de ADN.

El tratamiento del aumento de tamaño de los ganglios linfáticos depende del diagnóstico final al cual se haya llegado. Por lo dicho anteriormente, en la mayoría de los casos, debido a que se trata de adenopatías de carácter inflamatorio o reactivo, no será preciso efectuar ningún tratamiento.

A no ser que una causa mayor obligue a ello, es necesario no tratar un síndrome adenopático antes de que su causa esté bien establecida, especialmente con glucocorticoides, cuyo efecto linfolítico puede oscurecer y demorar el diagnóstico de la mayoría de las neoplasias linfoides.

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• Feliu, E.; Grañena, A.; Montserrat, E.; Rozman, C.; Vives, Corrons, J.L. (1981): "Síndrome adenopático", Atlas Práctico para el Médico General. Hematología. Salvat editores, S.A.
• Fletcher, R.H (2006): "Evaluation of peripheral lymphadenopathy in adults", dins: UpToDate, version 14.2.